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《基于人用經(jīng)驗(yàn)的中藥復(fù)方制劑新藥臨床研發(fā)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》
一、概述
中藥復(fù)方制劑一般來源于中醫(yī)臨床實(shí)踐，具有傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論的支持和指導(dǎo)，是在總結(jié)個體用藥經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，在臨床實(shí)踐當(dāng)中逐步明確適用人群、用藥劑量、療效特點(diǎn)和臨床獲益，形成固定處方，研發(fā)制成適合群體用藥的中藥新藥。為促進(jìn)中藥傳承精華、守正創(chuàng)新，加快構(gòu)建“中醫(yī)藥理論、人用經(jīng)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)相結(jié)合的中藥注冊審評證據(jù)體系”（以下簡稱“三結(jié)合”審評證據(jù)體系），引導(dǎo)中藥復(fù)方制劑基于中藥的研發(fā)規(guī)律和特點(diǎn)開展新藥研發(fā)，制定本指導(dǎo)原則。中醫(yī)藥理論是中藥復(fù)方制劑在臨床遣方用藥的重要依據(jù)，主要體現(xiàn)組方對擬定功能主治的中醫(yī)藥理論的合理性解釋，即“理法方藥”的合理性，擬研發(fā)的中藥復(fù)方制劑應(yīng)當(dāng)有中醫(yī)藥理論的支持。人用經(jīng)驗(yàn)是中藥復(fù)方制劑在臨床用藥過程中積累的對其適用人群、用藥劑量、療效特點(diǎn)和臨床獲益的認(rèn)識和總結(jié)。獲取人用經(jīng)驗(yàn)的過程即為逐步探索明確中藥復(fù)方制劑有效性、安全性以及臨床獲益的過程，也是中藥復(fù)方制劑研發(fā)過程中的重要階段，其研究可貫穿研發(fā)全過程。臨床試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)結(jié)合上述中醫(yī)藥理論依據(jù)和人用經(jīng)驗(yàn)的總結(jié)，對尚未明確的有效性、安全性問題開展研究，可根據(jù)需要采用不同的研發(fā)策略和靈活多樣的試驗(yàn)設(shè)計。
中醫(yī)藥理論、人用經(jīng)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)相結(jié)合形成支持中藥復(fù)方制劑上市注冊申請的證據(jù)體系。中藥復(fù)方制劑新藥研發(fā)應(yīng)以患者為中心、以臨床價值為導(dǎo)向、體現(xiàn)中醫(yī)藥的作用特點(diǎn)、發(fā)揮中醫(yī)藥的臨床優(yōu)勢，以病證結(jié)合、專病專藥或證候類中藥等多種方式開展，明確患者的臨床獲益。本指導(dǎo)原則側(cè)重闡述人用經(jīng)驗(yàn)的收集以及如何基于人用經(jīng)驗(yàn)產(chǎn)生支持監(jiān)管決策的證據(jù)。隨著相關(guān)法規(guī)的更新和實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)的積累，本指導(dǎo)原則也將隨之更新與完善。
二、一般原則
本指導(dǎo)原則所討論的人用經(jīng)驗(yàn)為：具有中醫(yī)藥理論支持的中藥復(fù)方制劑在臨床實(shí)踐過程中，處方藥味（基原、藥用部位、炮制）及其用量、制備工藝基本明確后，經(jīng)較長時間和/或較大人群范圍臨床使用所積累的信息，包括處方來源（和演變）、關(guān)鍵藥學(xué)資料、臨床使用情況、臨床實(shí)踐數(shù)據(jù)、以及與其相關(guān)的其它臨床研究數(shù)據(jù)等，用于支持中藥復(fù)方制劑新藥的研發(fā)決策或注冊申請。
除已獲批準(zhǔn)的制劑（如醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑）外，其制備工藝應(yīng)為能夠反映中醫(yī)臨床實(shí)踐實(shí)際情況的傳統(tǒng)工藝。
人用經(jīng)驗(yàn)研究貫穿中藥復(fù)方制劑新藥研發(fā)的全過程， 可通過預(yù)先的設(shè)計，將中醫(yī)臨床診療實(shí)踐過程中產(chǎn)生的信息進(jìn)行合理利用，為研究者制定藥物研發(fā)策略提供支撐，為制定非臨床研究及臨床研究方案提供參考。
如人用經(jīng)驗(yàn)滿足數(shù)據(jù)治理與評估的相關(guān)要求，并具備對人用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)的合理與充分的分析以及正確的結(jié)果解釋， 可作為支持注冊申請的證據(jù)。基于人用經(jīng)驗(yàn)的中藥復(fù)方制劑的新藥研發(fā)，可通過人用經(jīng)驗(yàn)初步確定臨床獲益、適用人群、用藥劑量、療效特點(diǎn)等，通常不需要開展非臨床藥效學(xué)研究。如需開展臨床試驗(yàn)，應(yīng)根據(jù)處方特點(diǎn)及人用經(jīng)驗(yàn)的支持情況合理設(shè)計后續(xù)臨床試驗(yàn)，可采用隨機(jī)對照的臨床試驗(yàn)設(shè)計， 也可采用實(shí)用臨床試驗(yàn)（PCT）等真實(shí)世界研究設(shè)計方法。
根據(jù)中藥復(fù)方制劑不同的申報類別和人用經(jīng)驗(yàn)情況， 可選擇不同的中藥新藥研發(fā)路徑。在實(shí)際應(yīng)用過程中，申請人可根據(jù)具體品種情況，與藥審中心進(jìn)行溝通交流。
三、適用范圍本指導(dǎo)原則適用于基于人用經(jīng)驗(yàn)的中藥復(fù)方制劑的新藥臨床研發(fā)，如 1.1 類中藥復(fù)方制劑、改良型新藥 2.3 類和3.2 類其他來源于古代經(jīng)典名方的中藥復(fù)方制劑。對于變更適用人群范圍或用法用量等情形，也可參照本指導(dǎo)原則。
四、人用經(jīng)驗(yàn)信息
根據(jù)前述人用經(jīng)驗(yàn)的定義，人用經(jīng)驗(yàn)信息主要包括以下內(nèi)容：
（一）處方來源與演變中藥復(fù)方制劑的處方來源與演變包括處方的來源、所依 據(jù)的中醫(yī)藥理論基礎(chǔ)，處方藥味藥量、劑型、功能主治范圍、 適用人群、用法用量、療程、是否含有毒性藥味或含有中藥 配伍禁忌等信息。如果處方是基于古代經(jīng)典名方加減化裁的， 還應(yīng)提供相應(yīng)的變化及其依據(jù)。更具體的內(nèi)容和要求參見《中藥新藥復(fù)方制劑中醫(yī)藥理論申報資料撰寫指導(dǎo)原則（試行）》。
（二）關(guān)鍵藥學(xué)資料包括但不限于：處方藥味（如基原、藥用部位、炮制方法等）、劑型和制備工藝及其變更演變（如果有）情況，相關(guān)內(nèi)容參見相關(guān)指導(dǎo)原則。
（三）臨床使用情況中藥復(fù)方制劑從原始方劑到申報制劑的整個臨床使用情況包括：臨床使用的醫(yī)療機(jī)構(gòu)（名稱、等級、地域）、起始年月、科室、人數(shù)、劑次、不良反應(yīng)情況等。如果在非醫(yī)療機(jī)構(gòu)使用，要說明其使用的具體情況；如果存在臨床使用中斷情況，應(yīng)說明其原因。
（四）臨床實(shí)踐數(shù)據(jù)
臨床實(shí)踐的原始數(shù)據(jù)主要來源于醫(yī)院信息系統(tǒng)及病案庫等原始記錄數(shù)據(jù)，包括結(jié)構(gòu)化和非結(jié)構(gòu)化數(shù)據(jù)，數(shù)字化或非數(shù)字化的病歷記錄。臨床實(shí)踐的數(shù)據(jù)還可以來源于既往開展的臨床研究。
1. 病歷記錄數(shù)據(jù)病歷記錄數(shù)據(jù)是最主要的臨床實(shí)踐數(shù)據(jù)來源。目前的病歷記錄絕大多數(shù)使用的是電子病歷，但也有可能是紙質(zhì)病歷記錄形式。無論何種形式，都需要經(jīng)過數(shù)據(jù)治理才能達(dá)到后續(xù)分析的要求，并符合注冊申報的遞交標(biāo)準(zhǔn)。一般而言，門診和急診病歷記錄的信息量較少，院外數(shù)據(jù)缺失較多，特別是臨床結(jié)局變量，直接影響到個體病例縱向數(shù)據(jù)的完整性。此類數(shù)據(jù)用于臨床研究應(yīng)非常慎重。
2. 臨床研究數(shù)據(jù)對于既往針對中藥復(fù)方制劑開展的臨床研究，無論是前 瞻性或回顧性觀察性研究，還是隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)，其數(shù)據(jù) 質(zhì)量通常優(yōu)于醫(yī)療實(shí)踐中的病歷記錄。針對同一中藥復(fù)方制 劑開展的臨床研究可能有多項(xiàng)，而且研究類型也可能有多種， 例如有回顧的也有前瞻的研究，有觀察的也有干預(yù)的研究等。如果這些研究沒有執(zhí)行統(tǒng)一的數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)，或所采用的標(biāo)準(zhǔn)不 符合注冊研究的要求，需要先對來源于這些研究的數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)一和規(guī)范的治理，才可能適用于后續(xù)的以注冊上市為目的的數(shù)據(jù)分析。此外，這些研究數(shù)據(jù)應(yīng)可溯源到原始的病歷記錄，或可溯源到所開展項(xiàng)目獨(dú)立收集并錄入的源數(shù)據(jù)庫。
3. 研究報告的匯總數(shù)據(jù)對來源于同一中藥復(fù)方制劑開展的多項(xiàng)臨床研究的匯總數(shù)據(jù)，即從研究報告摘錄的匯總統(tǒng)計量而非個體層面的數(shù)據(jù)，如果計劃采用合并分析的方法（如 meta 分析）形成臨床證據(jù)，應(yīng)謹(jǐn)慎，因?yàn)椋?/p>
① 基于個體層面數(shù)據(jù)的 meta 分析較基于匯總統(tǒng)計量的 meta 分析更為可靠；
② 同一中藥復(fù)方制劑開展的臨床研究數(shù)量通常不多，對匯總統(tǒng)計量做 meta 分析的意義不大；
③ 對于不同研究類型，或相同研究類型但采集的變量及其時間點(diǎn)等有較大差異的情況，不宜進(jìn)行 meta 分析；
④ 來源于同一中藥復(fù)方制劑臨床研究的多篇文獻(xiàn)，很可能存在研究數(shù)據(jù)重復(fù)使用的情況，這將影響分析結(jié)果的準(zhǔn)確性和可靠性。鑒于此，建議盡可能基于個體層面數(shù)據(jù)進(jìn)行適當(dāng)?shù)暮喜⒎治觥?/p>
五、基于人用經(jīng)驗(yàn)的中藥復(fù)方制劑新藥臨床研發(fā)策略
（一）概述遵循“三結(jié)合”審評證據(jù)體系，在有充分的中醫(yī)藥理論支持的前提下，基于人用經(jīng)驗(yàn)的臨床研發(fā)策略如圖 1 所示。根據(jù)研究數(shù)據(jù)獲取的時間，本指導(dǎo)原則將研究分為基于既往人用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)的臨床研究和前瞻性研究兩類。既往的人用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)，可以是來自病歷記錄的原始數(shù)據(jù)，也可以是來自以前開展的臨床研究數(shù)據(jù)，這些研究可能是回顧性或前瞻性觀察性研究，或回顧前瞻性觀察性研究，還可能是隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)（RCT）或?qū)嵱门R床試驗(yàn)（PCT）。對于既往數(shù)據(jù)，無論是病歷記錄的原始數(shù)據(jù)，還是開展不同臨床研究所獲得的數(shù)據(jù)，都應(yīng)經(jīng)過統(tǒng)一的數(shù)據(jù)治理使其滿足分析的要求。前瞻收集的數(shù)據(jù)均來自前瞻性研究，包括隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)、實(shí)用臨床試驗(yàn)和前瞻性觀察性臨床研究。
圖 1 基于人用經(jīng)驗(yàn)的中藥復(fù)方制劑臨床研發(fā)策略示意圖**
“現(xiàn)在”的分界點(diǎn)：路徑①和③為獲得臨床試驗(yàn)許可的時間；路徑②和④為獲得臨床研究許可的時間，或與監(jiān)管機(jī)構(gòu)溝通交流達(dá)成共識后的時間；路徑⑤為提出上市申請的時間；路徑⑥和⑦為與監(jiān)管機(jī)構(gòu)溝通交流達(dá)成共識后的時間。既往獲得的數(shù)據(jù)和前瞻收集的數(shù)據(jù)以“現(xiàn)在”為分界點(diǎn)區(qū)分，根據(jù)申報的類別不同，“現(xiàn)在”可能是提出上市申請的時間，或臨床研究（包括臨床試驗(yàn)和真實(shí)世界研究）許可的時間，或與監(jiān)管機(jī)構(gòu)溝通交流達(dá)成共識后的時間（見下圖注釋）。
1.基于人用經(jīng)驗(yàn)獲得的證據(jù)支持新藥上市大致分為直接支持上市和為后續(xù)臨床研究奠定基礎(chǔ)兩種情況?；谌擞媒?jīng)驗(yàn)獲得的證據(jù)支持新藥上市或變更對于既往獲得的人用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)，通過良好的研究設(shè)計、規(guī)范的數(shù)據(jù)治理和充分合理的統(tǒng)計分析，如果在擬定的功能主治范圍及用法用量內(nèi)，分析結(jié)果能夠提供充分的有效性和安全性證據(jù)，可與藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)溝通后，直接作為支持產(chǎn)品上市的關(guān)鍵性證據(jù)，如圖 1 中 3.2 類其他來源于古代經(jīng)典名方的中藥復(fù)方制劑的研發(fā)路徑⑤。
2. 基于人用經(jīng)驗(yàn)進(jìn)一步開展臨床研究支持新藥上市如果上述基于人用經(jīng)驗(yàn)的研究結(jié)果對藥物的有效性和安全性支持證據(jù)尚不充分，不能完整準(zhǔn)確地回答支持上市的科學(xué)問題，則需要進(jìn)一步開展臨床研究，以獲取更充分的臨床證據(jù)支持新藥上市。如果將人用經(jīng)驗(yàn)用于支持后續(xù)的臨床研究設(shè)計，可以通過對人用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)的分析，為研究設(shè)計確定一些關(guān)鍵要素提供依據(jù)，如適用人群和功能主治范圍、藥物的用法用量、主要終點(diǎn)、觀察期和隨訪節(jié)點(diǎn)、樣本量估計所需的具體參數(shù)或效應(yīng)量參數(shù)等。不僅如此，如果人用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)質(zhì)量較好，并有一定的數(shù)量，其分析結(jié)果可與后續(xù)的臨床研究結(jié)果同時作為監(jiān)管決策的證據(jù)。后續(xù)開展的臨床研究采用的研究類型，應(yīng)根據(jù)項(xiàng)目的具體情況而定。
例如，如果人用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)滿足真實(shí)世界數(shù)據(jù)的適用性要求，且研究結(jié)果積極或顯示較明確的積極趨勢，則后續(xù)可以直接開展確證性隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)，或?qū)嵱门R床試驗(yàn)；否則，后續(xù)仍需先開展探索性臨床研究，這種探索性研究可以是干預(yù)性的，也可以是觀察性的，再在此基礎(chǔ)上評估是否進(jìn)一步開展確證性臨床試驗(yàn)。需要指出，如果沒有前期基于人用經(jīng)驗(yàn)的研究基礎(chǔ)，中藥復(fù)方制劑的臨床研發(fā)仍然要遵循常規(guī)路徑。以下根據(jù)申報類別分別闡述不同的研發(fā)路徑。需要強(qiáng)調(diào)， 圖 1 所示的研發(fā)路徑并不代表所有可能的研發(fā)路徑，申辦方可以就研發(fā)策略與監(jiān)管機(jī)構(gòu)充分溝通交流。
（二）1.1 類中藥復(fù)方制劑路徑①~④主要針對 1.1 類中藥復(fù)方制劑。
路徑①：無任何人用經(jīng)驗(yàn)基礎(chǔ)，遵循常規(guī)臨床試驗(yàn)路徑， 即按照探索性和確證性的隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)順序開展臨床研究。
路徑②：基于既往人用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)的臨床研究所獲得的證 據(jù)較弱，但可以為后續(xù)臨床研究設(shè)計提供依據(jù)，后續(xù)臨床研究需先行探索性研究（可以是干預(yù)性的，也可以是觀察性的），再行確證性 RCT。
路徑③：人用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)滿足真實(shí)世界數(shù)據(jù)的適用性要求， 且研究結(jié)果積極或顯示較明確的積極趨勢，后續(xù)可以直接開 展確證性 RCT。
路徑④：人用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)滿足真實(shí)世界數(shù)據(jù)的適用性要求， 且研究結(jié)果積極或顯示較明確的積極趨勢，后續(xù)可以直接開 展確證性 PCT。
（三）3.2 類其他來源于古代經(jīng)典名方的中藥復(fù)方制劑路徑⑤~⑦主要針對 3.2 類其他來源于古代經(jīng)典名方的中藥復(fù)方制劑。
路徑⑤：基于既往人用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)的臨床研究所獲得的證據(jù)支持注冊。
路徑⑥：根據(jù)前瞻性研究所獲得的證據(jù)支持注冊。前瞻性研究可以是干預(yù)性的，也可以是觀察性的。
路徑⑦：基于既往人用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)的臨床研究所獲得的證據(jù)尚不充分，需要通過前瞻性研究增加證據(jù)強(qiáng)度支持注冊。
（四）2.3 類及上市后變更中藥復(fù)方制劑對于 2.3 類及變更適用人群范圍或用法用量等，既可以參照 3.2 類也可以參照 1.1 類的研發(fā)路徑開展相關(guān)研究。如果基于既往人用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)的臨床研究可以提供充分的臨床獲益證據(jù)，可以選擇 3.2 類的研發(fā)路徑⑤支持藥物上市。
例如，對于某些超說明書使用的功能主治、適用人群或用法用量的情況，如果既往積累了較豐富的且質(zhì)量較高的人用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)，經(jīng)恰當(dāng)分析可以提供較充分的臨床證據(jù)，圖 1 中 3.2 類的研發(fā)路徑⑤是可以選擇的路徑之一。如果基于既往人用經(jīng)驗(yàn)的臨床證據(jù)不充分，或沒有既往的人用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)，需采用 1.1 類或 3.2 類的其它路徑。其它路徑的不同之處主要有兩點(diǎn)：一是基于既往人用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)的臨床研究能為后續(xù)臨床研究提供多少支持，支持力度越大，后續(xù)研究的路徑選擇越多，研究設(shè)計的可靠性越高。二是前瞻性研究類型的不同選擇，前期研究基礎(chǔ)不好時，需要做探索性研究，如果基礎(chǔ)非常好，也可以直接進(jìn)行確證性研究；前瞻性研究多采取干預(yù)性研究，但如前述，某些情況下也可以采用觀察性研究。
六、人用經(jīng)驗(yàn)臨床實(shí)踐數(shù)據(jù)的治理與評估基于人用經(jīng)驗(yàn)的中藥臨床研發(fā)，其臨床數(shù)據(jù)通常是既往獲得的，無論其源于病歷記錄，還是源于之前開展的相關(guān)臨床研究。由于這類數(shù)據(jù)往往存在不完整、數(shù)據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)/模型和描述方法不統(tǒng)一等問題，難以直接成為滿足研究目的的分析數(shù)據(jù)，必須經(jīng)過規(guī)范的治理過程，使其滿足產(chǎn)生臨床證據(jù)所需的要求，并符合數(shù)據(jù)的遞交標(biāo)準(zhǔn)。
（一）數(shù)據(jù)治理既往臨床數(shù)據(jù)的治理主要包括但不限于：數(shù)據(jù)安全性（脫敏）處理、數(shù)據(jù)提?。ê鄠€數(shù)據(jù)源）、數(shù)據(jù)清洗（邏輯 核查及異常數(shù)據(jù)和缺失數(shù)據(jù)的處理等）、數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化（數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)、通用數(shù)據(jù)模型、歸一化、自然語言處理、醫(yī)學(xué)編碼、衍生變 量計算等）、數(shù)據(jù)傳輸和存儲、數(shù)據(jù)質(zhì)量控制等若干環(huán)節(jié)。
（二）數(shù)據(jù)質(zhì)量評估既往臨床數(shù)據(jù)的質(zhì)量評估一般分為兩個步驟。首先是初步評價源數(shù)據(jù)是否滿足基本分析要求，主要評估數(shù)據(jù)的使用是否符合倫理審查法規(guī)要求和數(shù)據(jù)安全與隱私保護(hù)要求、數(shù)據(jù)是否可及、關(guān)鍵變量（如結(jié)局變量、暴露/干預(yù)變量、人口學(xué)變量和重要的協(xié)變量等）的完整性，以及能否保證經(jīng)治理后有足夠的樣本量。其次是評估經(jīng)治理數(shù)據(jù)的適用性，主要從相關(guān)性和可靠性兩方面進(jìn)行評價。相關(guān)性重點(diǎn)關(guān)注關(guān)鍵變量的覆蓋度、暴露/干預(yù)和臨床結(jié)局定義的準(zhǔn)確性、目標(biāo)人群的代表性和多源異構(gòu)數(shù)據(jù)的融合性；可靠性主要包括數(shù)據(jù)的完整性、準(zhǔn)確性、透明性、質(zhì)量控制和質(zhì)量保證等幾個方面。數(shù)據(jù)治理和質(zhì)量評估的詳細(xì)要求可參閱《用于產(chǎn)生真實(shí)世界證據(jù)的真實(shí)世界數(shù)據(jù)指導(dǎo)原則（試行）》，有關(guān)數(shù)據(jù)遞交標(biāo)準(zhǔn)可參閱《藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)遞交指導(dǎo)原則（試行）》。
七、基于人用經(jīng)驗(yàn)的臨床研究設(shè)計如第五章研發(fā)策略所述，可根據(jù)獲取臨床數(shù)據(jù)時間節(jié)點(diǎn)的不同進(jìn)行研究設(shè)計，分為基于既往人用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)的臨床研究設(shè)計和基于前瞻收集臨床數(shù)據(jù)的前瞻性研究設(shè)計。
（一）基于既往人用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)的臨床研究設(shè)計
1. 研究目的首先要明確研究目的，圍繞目標(biāo)人群、治療或暴露以及效應(yīng)指標(biāo)，闡述臨床研究所要回答的科學(xué)問題。除了主要目的外，也可以設(shè)定次要目的和探索性目的。
2. 目標(biāo)人群和臨床定位臨床研究的目標(biāo)人群和臨床定位應(yīng)符合中醫(yī)藥理論和中醫(yī)藥診療實(shí)際，并與研究目的相一致。入排標(biāo)準(zhǔn)的設(shè)定視研究目的而定，如果希望藥物有更廣的適應(yīng)人群，可適當(dāng)放寬入排標(biāo)準(zhǔn)；如果更關(guān)注的是研究結(jié)論的確證性，入排標(biāo)準(zhǔn)可相對嚴(yán)格。研究人群所依據(jù)的診斷標(biāo)準(zhǔn)（如果有）應(yīng)給予詳細(xì)描述，或交代出處。應(yīng)充分考慮中藥的療效特點(diǎn)和優(yōu)勢進(jìn)行臨床定位，明確其功能主治范圍。
3. 對照的選擇基于人用經(jīng)驗(yàn)的臨床研究通常選擇陽性對照或標(biāo)準(zhǔn)治療對照，應(yīng)關(guān)注研究中藥與對照藥物功能主治的可比性，如果選擇陽性對照，應(yīng)是目前臨床實(shí)踐中公認(rèn)的療效明確的治療方法或治療策略。如果既往開展了嚴(yán)格規(guī)范的以安慰劑為對照的隨機(jī)臨床試驗(yàn)，也可用于支持監(jiān)管決策的證據(jù)。
4. 結(jié)局變量及其它研究變量的確定結(jié)局變量（指標(biāo)）通常分主要終點(diǎn)和次要終點(diǎn)，主要終點(diǎn)的確定是研究設(shè)計的核心問題，應(yīng)與其臨床定位相對應(yīng)， 采用公認(rèn)的結(jié)局指標(biāo)或其替代指標(biāo)，包括對疾病痊愈或進(jìn)展延緩、病情或癥狀改善等。同時，應(yīng)重視患者關(guān)注的臨床結(jié)局評估（Clinical Outcome Assessment，COA）指標(biāo)的使用， 如患者報告結(jié)局（Patient-Reported Outcome，PRO）等，具體內(nèi)容可參考《患者報告結(jié)局在藥物臨床研究中應(yīng)用的指導(dǎo)原則》。應(yīng)盡可能地收集與研究直接或間接相關(guān)的變量（指標(biāo)），除研究變量（指標(biāo)）外，至少還應(yīng)包括：治療/暴露組別、人口學(xué)資料、病史、治療方案（劑型、用法用量、療程等）、合并治療、各類檢查、各個變量采集的時間點(diǎn)等，并在上述變量基礎(chǔ)上定義對臨床結(jié)局可能產(chǎn)生影響的重要基線變量。
5. 數(shù)據(jù)來源與治理計劃應(yīng)初步擬定數(shù)據(jù)來源，詳細(xì)制定數(shù)據(jù)治理計劃，如果數(shù)據(jù)治理計劃內(nèi)容較多，也可以方案的附件形式呈現(xiàn)。
6. 統(tǒng)計分析計劃應(yīng)詳細(xì)制定統(tǒng)計分析計劃，如果統(tǒng)計分析計劃內(nèi)容較多， 也可以方案的附件形式呈現(xiàn)，但必須與方案同步確定。分析 計劃應(yīng)重點(diǎn)闡述主要分析的統(tǒng)計假設(shè)和分析模型。
樣本量估計由于涉及因果推斷，需要考慮主要分析模型中協(xié)變量的個數(shù)及其與治療/暴露因素的關(guān)聯(lián)性，同時還要考慮經(jīng)數(shù)據(jù)治理后的可用數(shù)據(jù)的比例。原則上，鼓勵在滿足研究所需的最低樣本量的基礎(chǔ)上，按照入排標(biāo)準(zhǔn)，盡可能地納入所有滿足條件的病例。原則上陽性對照組病例數(shù)應(yīng)不少于研究組，或可以數(shù)倍于研究組。如果不是納入全部病例，則應(yīng)明確納入病例的規(guī)則，如對全部病例進(jìn)行隨機(jī)抽樣，或選取最近一段時期的病例。
7. 偏倚控制應(yīng)充分考慮各種偏倚對研究結(jié)果可能造成的影響，并提出應(yīng)對措施。對此，需要重點(diǎn)考慮數(shù)據(jù)選擇偏倚、混雜偏倚和結(jié)果驅(qū)動偏倚，其應(yīng)對措施可體現(xiàn)于數(shù)據(jù)治理計劃和統(tǒng)計分析計劃，以及實(shí)施過程中相應(yīng)的方案重大調(diào)整計劃。如果基于人用經(jīng)驗(yàn)的研究只是為后續(xù)的臨床研究設(shè)計提供依據(jù)，其研究設(shè)計只要能夠達(dá)到探索的目的即可。
（二）前瞻性臨床研究設(shè)計如果基于人用經(jīng)驗(yàn)的研究結(jié)果不足以支持中藥新藥上市，則需要進(jìn)一步開展前瞻性臨床研究，以形成充分的臨床證據(jù)支持申請上市。對此，前期的研究結(jié)果可以為后續(xù)的研究設(shè)計提供依據(jù)（見前述第五章）。后續(xù)開展的臨床研究原則上應(yīng)為干預(yù)性前瞻性研究，如隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)、實(shí)用臨床試驗(yàn)，或特殊情形的單臂試驗(yàn)。關(guān)于隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)，無論是探索性的或者是確證性的，均可參照國際和國內(nèi)相關(guān)指導(dǎo)原則。關(guān)于實(shí)用臨床試驗(yàn)，其與隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)主要不同之處在于接近真實(shí)醫(yī)療實(shí)踐的程度。在設(shè)計上，實(shí)用臨床試驗(yàn)應(yīng)盡可能地接近真實(shí)醫(yī)療實(shí)踐，采用較寬泛的入排標(biāo)準(zhǔn)以使研究人群更具代表性；其干預(yù)可以是標(biāo)準(zhǔn)的，也可以是根據(jù)診療常規(guī)實(shí)施的；一般應(yīng)選擇陽性對照或標(biāo)準(zhǔn)治療對照，不鼓勵采用安慰劑對照；盡可能采用隨機(jī)設(shè)計，若實(shí)施困難也可以采用非隨機(jī)設(shè)計；盡可能采用盲法，但也接受基于實(shí)操因素考慮采用的開放設(shè)計。另外，實(shí)用臨床試驗(yàn)的效應(yīng)評價通常不局限于臨床有效性（efficacy），而更注重能夠體現(xiàn)中藥治療特色的整體效果（effectiveness），例如生存質(zhì)量的改善等；其主分析應(yīng)盡可能地控制潛在混雜因素的影響，特別是非隨機(jī)設(shè)計；還需充分考慮各種偏倚的影響和控制等。關(guān)于單臂試驗(yàn)，多用于罕見病和危重疾病，應(yīng)重點(diǎn)考慮試驗(yàn)組與外部對照的可比性，以及偏倚（如選擇偏倚、幸存者偏倚等）的控制。外部對照可以是歷史對照，也可以是平行對照，鼓勵采用平行外部對照。如果采用目標(biāo)值對照，目標(biāo)值的確定應(yīng)有充分依據(jù)。
八、基于人用經(jīng)驗(yàn)的臨床研究評價
（一）有效性評價中藥的有效性評價應(yīng)能反映其臨床應(yīng)用的特點(diǎn)，體現(xiàn)中藥療效的特色。鼓勵針對中藥治療的優(yōu)勢病種和臨床定位， 研發(fā)和制定可以反映中藥臨床療效的、具有臨床價值的療效評價指標(biāo)、評價工具和評價方法。若采用新工具、新方法評價療效，應(yīng)提供其合理性、科學(xué)性依據(jù)，并說明其所反映的臨床意義和臨床獲益。
1. 人用經(jīng)驗(yàn)信息的充分性與臨床數(shù)據(jù)的適用性人用經(jīng)驗(yàn)信息應(yīng)至少包含處方的來源和演變（如果有）、所依據(jù)的中醫(yī)藥理論、劑型和制備工藝及其變更（如果有）、以及臨床數(shù)據(jù)。如果有與其相關(guān)的其它臨床和/或非臨床數(shù)據(jù)， 也盡可能提供，如外部對照數(shù)據(jù)，基礎(chǔ)研究數(shù)據(jù)等。臨床數(shù)據(jù)的適用性評估應(yīng)滿足相關(guān)性和可靠性要求，確保數(shù)據(jù)可追溯（參見《用于產(chǎn)生真實(shí)世界證據(jù)的真實(shí)世界數(shù)據(jù)指導(dǎo)原則（試行）》）。
2. 臨床研究方案合理性、完整性與執(zhí)行的一致性臨床研究方案應(yīng)科學(xué)合理，內(nèi)容完整，具有可操作性， 且需要在研究開始前擬定。臨床研究方案除了要考慮一般設(shè)計原則，還應(yīng)詳盡闡述偏倚的控制方法和措施、數(shù)據(jù)治理計劃及統(tǒng)計分析計劃。如果數(shù)據(jù)治理計劃和統(tǒng)計分析計劃不便在方案中詳細(xì)展開，可作為方案的附件呈現(xiàn)，但必須與方案同步。為保證研究的透明性，研究方案應(yīng)事先在臨床研究注冊平臺進(jìn)行登記，如方案出現(xiàn)重大調(diào)整，也應(yīng)在注冊系統(tǒng)上及時更新。在研究的實(shí)施過程中，應(yīng)與方案保持一致。如果執(zhí)行過程需要調(diào)整數(shù)據(jù)治理計劃而使目標(biāo)分析人群的性質(zhì)或數(shù)量有較大變動，或需要調(diào)整主要分析計劃，均屬于方案重大調(diào)整，需要重新經(jīng)過倫理審查，并與監(jiān)管部門溝通達(dá)成一致。這些也是保證研究透明性的必要措施。
3. 研究報告的整體性、正確性與充分性研究報告的整體性指主報告應(yīng)充分展示申報藥物所依據(jù)的中醫(yī)藥理論、基于人用經(jīng)驗(yàn)的臨床證據(jù)和臨床試驗(yàn)證據(jù)（如果有）。如果有已經(jīng)完成的其它相關(guān)的獨(dú)立研究報告，也鼓勵提供。正確性主要是評價研究設(shè)計、數(shù)據(jù)分析方法以及分析結(jié)果的解釋是否恰當(dāng)。充分性主要是評價所基于的人用經(jīng)驗(yàn)信息的完整性和適用性、研究的質(zhì)量控制是否嚴(yán)格、研究過程（包括數(shù)據(jù)獲取和數(shù)據(jù)治理過程、數(shù)據(jù)治理計劃和統(tǒng)計分析計劃的變更）是否透明、不同假設(shè)下的分析結(jié)果是否穩(wěn)健等。
（二）安全性評價安全性評價所涉及的人用經(jīng)驗(yàn)信息的充分性和數(shù)據(jù)適用性，以及研究方案的合理性與執(zhí)行的一致性，與有效性評價類似。應(yīng)詳盡報告中藥復(fù)方制劑臨床使用中出現(xiàn)的不良反應(yīng)和嚴(yán)重不良事件，并進(jìn)行相關(guān)分析。對風(fēng)險信號的識別，應(yīng)關(guān)注處方中是否含毒性或已知毒 性成分的藥味，或根據(jù)中醫(yī)藥理論提示可能存在協(xié)同增加毒 性的配伍。若非臨床研究中出現(xiàn)了相關(guān)的毒性反應(yīng)，應(yīng)根據(jù) 毒性反應(yīng)的特點(diǎn)（包括靶器官、出現(xiàn)時間、劑量相關(guān)性、是 否可逆、是否存在種屬差異等），以及人體是否存在敏感的監(jiān) 測指標(biāo)等，結(jié)合人用經(jīng)驗(yàn)中的安全性情況，對適用人群承受 該風(fēng)險的能力進(jìn)行評估，為制訂相關(guān)風(fēng)險控制措施提供依據(jù)， 以充分保障受試者/患者的安全。對于非危及生命性疾病長期 治療的安全性，建議參考 ICH E1 指導(dǎo)原則。
（三）獲益-風(fēng)險評估綜合評估臨床研究的結(jié)果是否能夠回答該產(chǎn)品作為藥品上市的科學(xué)問題，包括但不限于：
①明確的功能主治范圍及符合功能主治特點(diǎn)的適用人群特征，如年齡、疾病嚴(yán)重程度、證候特點(diǎn)、存在使用風(fēng)險的亞組人群等；
②明確的、符合臨床實(shí)際的用藥方法，包括劑量、療程等；
③明確的臨床應(yīng)用優(yōu)勢；
④能夠?yàn)榛颊邘砻鞔_的臨床獲益，且獲益大于風(fēng)險。
九、與監(jiān)管機(jī)構(gòu)的溝通為保證研究結(jié)論的可靠性，周密嚴(yán)謹(jǐn)?shù)难芯吭O(shè)計、項(xiàng)目實(shí)施過程中良好的質(zhì)量控制（特別是數(shù)據(jù)質(zhì)量控制）、正確的統(tǒng)計分析和合理的結(jié)果解釋是非常必要的。鼓勵申請人在研發(fā)的關(guān)鍵時點(diǎn)及時與監(jiān)管機(jī)構(gòu)溝通交流，如研究實(shí)施前，就數(shù)據(jù)的適用性和研究方案的合理性進(jìn)行溝通；研究實(shí)施過程中，就方案的重大調(diào)整（如更改數(shù)據(jù)治理計劃或主要分析計劃）進(jìn)行溝通。詳細(xì)內(nèi)容可參照《基于“三結(jié)合”注冊審評證據(jù)體系下的溝通交流指導(dǎo)原則》。
同名同方藥研究技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）
一、概述
根據(jù)《中藥注冊分類及申報資料要求》（2020年第68號），同名同方藥是指通用名稱、處方、劑型、功能主治、用法及日用飲片量與同名同方已上市中藥相同，且在有效性、安全性、質(zhì)量可控性方面不低于該已上市中藥的制劑。同名同方已上市中藥應(yīng)當(dāng)具有充分的有效性、安全性證據(jù)。同名同方藥的研發(fā)應(yīng)以臨床價值為導(dǎo)向，促進(jìn)中醫(yī)藥傳承精華，守正創(chuàng)新，高質(zhì)量發(fā)展。鼓勵運(yùn)用新技術(shù)、新方法提升藥品質(zhì)量。同名同方藥的研發(fā)應(yīng)避免低水平重復(fù)。為指導(dǎo)申請人開展同名同方藥的研究，制定本指導(dǎo)原則。申請人可就同名同方藥研發(fā)的問題與藥品審評中心進(jìn)行溝通。本指導(dǎo)原則不適用中藥注射劑、中西復(fù)方制劑。
二、一般原則
1. 申請人應(yīng)對同名同方已上市中藥的臨床價值進(jìn)行充分評估。臨床價值評估的內(nèi)容包括但不限于：臨床治療需求、處方組成、劑型、臨床定位的合理性、有效性、安全性、以及與同類品種比較的特點(diǎn)和優(yōu)勢。臨床價值應(yīng)有充分的證據(jù)支持。
2.同名同方藥的研發(fā)應(yīng)選擇合適的同名同方已上市中藥作為對照藥。申請人應(yīng)提供所選對照藥的有效性、安全性證據(jù)。同名同方藥有效性、安全性、質(zhì)量可控性應(yīng)不低于對照藥，應(yīng)符合現(xiàn)行技術(shù)要求。
3.同名同方藥與對照藥相比，工藝變化不引起藥用物質(zhì)基礎(chǔ)明顯改變的，可參照《已上市中藥藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》進(jìn)行評估；工藝變化引起藥用物質(zhì)基礎(chǔ)明顯改變的或難以評估的，應(yīng)開展有效性、安全性研究。
4.同名同方藥的研發(fā)應(yīng)加強(qiáng)藥材、飲片、中間體、制劑等全過程質(zhì)量控制。鼓勵運(yùn)用新技術(shù)、新方法提升藥品質(zhì)量。
5.需結(jié)合對照藥的有效性、安全性證據(jù)和工藝、輔料變化，以及同名同方藥與對照藥在藥用物質(zhì)基礎(chǔ)或吸收、利用的變化等情況，評估是否開展藥理毒理及臨床研究。
6.已上市中藥按現(xiàn)行技術(shù)要求評估，存在安全性擔(dān)憂、有效性證據(jù)不足的，同名同方藥的研發(fā)應(yīng)開展相應(yīng)的非臨床、臨床研究。
三、對照藥的選擇應(yīng)科學(xué)合理選擇對照藥。所選擇對照藥應(yīng)有充分的有效性、安全性證據(jù)，多個主治的均應(yīng)有相應(yīng)證據(jù)。同名同方已上市中藥存在多家生產(chǎn)，多個文號的情況，對照藥的選擇應(yīng)考慮以下因素：
1.不同生產(chǎn)企業(yè)相同品種的功能主治、適用人群、用法用量、日用飲片量等內(nèi)容可能存在差異，應(yīng)選擇有相應(yīng)證據(jù)支持的品種作為對照藥，同名同方藥的上述要素應(yīng)與對照藥一致。
2.不同生產(chǎn)企業(yè)相同品種的藥材基原、藥用部位、飲片炮制規(guī)格及炮制方法等內(nèi)容可能存在差異，同名同方藥的上述要素應(yīng)與對照藥一致。多基原的藥材應(yīng)在對照藥的使用范圍內(nèi)研究固定基原。
四、基本考慮
1.以下情形一般需要開展臨床研究及相應(yīng)的非臨床安全性評價：
（1）申請人不能提供對照藥有效性、安全性證據(jù)的；
（2）申請人提供的有效性、安全性證據(jù)不充分的；
（3）同名同方藥的藥用物質(zhì)基礎(chǔ)或吸收、利用與對照藥相比發(fā)生明顯改變的；
（4）難以評估同名同方藥的藥用物質(zhì)基礎(chǔ)或吸收、利用與對照藥一致性的。
2.同時滿足以下條件，一般無需進(jìn)行藥理毒理和臨床研究：
（1）對照藥采用傳統(tǒng)工藝的，同名同方藥的工藝、輔料與對照藥相同，或經(jīng)研究評估不引起藥用物質(zhì)基礎(chǔ)或藥物吸收、利用明顯改變；
（2）對照藥有充分的有效性和安全性證據(jù)，對照藥功能主治規(guī)范合理。3.其他不屬于以上情形的，視具體情況而定。
五、藥學(xué)研究同名同方藥的通用名稱、處方、劑型及日用飲片量應(yīng)與對照藥相同，質(zhì)量可控性應(yīng)不低于對照藥。同名同方藥的藥學(xué)研究應(yīng)加強(qiáng)藥材、飲片、中間體、制劑等全過程的質(zhì)量控制，工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、穩(wěn)定性等研究應(yīng)符合現(xiàn)行技術(shù)要求。
1.處方藥味處方藥味包括飲片、提取物等。同名同方藥的處方組成及用量（包括藥材基原、藥用部位、飲片炮制規(guī)格及炮制方法等）應(yīng)與對照藥一致。多基原的藥材應(yīng)在對照藥的使用范圍內(nèi)研究固定基原。應(yīng)研究固定藥材產(chǎn)地。明確詳細(xì)的炮制工藝路線和關(guān)鍵工藝參數(shù)。藥材/飲片應(yīng)符合國家藥品標(biāo)準(zhǔn)、藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)以及省、自治區(qū)、直轄市藥材標(biāo)準(zhǔn)和/或炮制規(guī)范等，若不能滿足質(zhì)量控制需要的，應(yīng)研究完善其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。所用提取物應(yīng)符合相應(yīng)制劑要求和國家相關(guān)規(guī)定。外購提取物應(yīng)明確其相關(guān)批準(zhǔn)（備案）情況、制備方法及生產(chǎn)商/供應(yīng)商等信息。應(yīng)保障藥材資源的可持續(xù)利用。
2.制備工藝如果同名同方藥與對照藥的工藝路線一致，應(yīng)研究明確前處理、提取純化、濃縮干燥、制劑成型等工藝參數(shù)，工藝參數(shù)發(fā)生變化的，可參照《已上市中藥藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》進(jìn)行評估。
如果生產(chǎn)工藝發(fā)生明顯改變或難以評估的，應(yīng)參照《中藥復(fù)方制劑生產(chǎn)工藝研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》開展生產(chǎn)工藝研究。輔料應(yīng)符合藥用輔料管理的相關(guān)規(guī)定和要求。若輔料與對照藥所使用的不同，應(yīng)進(jìn)行研究。同名同方藥應(yīng)與對照藥進(jìn)行質(zhì)量對比研究，評價指標(biāo)一般包括但不限于浸出物、指紋圖譜（特征圖譜）以及多種成份含量等。根據(jù)確定的制備工藝完成不少于3批商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)工藝驗(yàn)證。
3.質(zhì)量研究與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)同名同方藥應(yīng)加強(qiáng)藥材、飲片、中間體、制劑等質(zhì)量研究，應(yīng)特別關(guān)注與安全性有關(guān)的質(zhì)量控制研究。對于含大毒（劇毒）藥味或現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)有嚴(yán)重毒性的藥味，應(yīng)對相關(guān)毒性成份進(jìn)行質(zhì)量控制。參考同處方不同劑型品種質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的質(zhì)量控制項(xiàng)目，參照中藥新藥質(zhì)量研究及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則研究制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，保證同名同方藥質(zhì)量可控性不低于同名同方已上市中藥。
4.穩(wěn)定性研究參照相關(guān)指導(dǎo)原則開展穩(wěn)定性研究，選擇能靈敏反映藥品穩(wěn)定性的質(zhì)量指標(biāo)進(jìn)行評價，根據(jù)穩(wěn)定性研究結(jié)果，確定貯藏條件、有效期及包裝材料。直接接觸藥品的包裝材料/容器應(yīng)符合藥包材管理的相關(guān)規(guī)定和要求。
六、藥理毒理研究根據(jù)對照藥的安全性信息、同名同方藥的藥用物質(zhì)基礎(chǔ)或吸收、利用變化等情況，進(jìn)行相應(yīng)的毒理研究。
1.如對照藥上市前及上市后均未進(jìn)行相關(guān)的毒理研究，且在應(yīng)用過程中存在安全性擔(dān)憂的，應(yīng)進(jìn)行毒理試驗(yàn)。
2.如同名同方藥的藥用物質(zhì)基礎(chǔ)或吸收、利用與對照藥相比發(fā)生明顯改變，或難以評估的，需進(jìn)行毒理試驗(yàn)。
3.根據(jù)具體情況，確定所需要進(jìn)行的毒理試驗(yàn)項(xiàng)目。對于中藥復(fù)方制劑，毒理試驗(yàn)項(xiàng)目一般包括單次給藥毒性試驗(yàn)、重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)，必要時根據(jù)具體情況進(jìn)行其他毒理試驗(yàn)。對于非口服給藥途徑的同名同方藥，根據(jù)給藥途徑及制劑特點(diǎn)提供相應(yīng)的制劑安全性試驗(yàn)資料。
七、臨床研究
1.開展臨床研究的一般考慮存在以下情形時，需結(jié)合臨床試驗(yàn)確定同名同方藥的功能主治、用法用量以及臨床用藥的安全性內(nèi)容：
（1）若同名同方藥的藥用物質(zhì)基礎(chǔ)或吸收、利用與對照藥相比未發(fā)生明顯改變，但未能提供對照藥充分的有效性、安全性證據(jù)，需結(jié)合現(xiàn)行技術(shù)要求開展三臂試驗(yàn)設(shè)計的確證性臨床試驗(yàn)，驗(yàn)證同名同方藥的有效性和安全性，且其有效性、安全性不低于對照藥。
（2）若同名同方藥的藥用物質(zhì)基礎(chǔ)或吸收、利用與對照藥相比發(fā)生明顯改變的，或難以評估同名同方藥的藥用物質(zhì)基礎(chǔ)或吸收、利用與對照藥一致性的，則需按創(chuàng)新藥要求，結(jié)合現(xiàn)行技術(shù)要求開展探索性及確證性臨床試驗(yàn)。若能提供對照藥充分的有效性、安全性證據(jù)，臨床試驗(yàn)需驗(yàn)證其有效性和安全性不低于對照藥；若不能提供對照藥充分有效性、安全性證據(jù)，需結(jié)合現(xiàn)行技術(shù)要求開展三臂試驗(yàn)設(shè)計臨床試驗(yàn)，驗(yàn)證同名同方藥的有效性和安全性，且有效性和安全性不低于對照藥。開展臨床研究時，原則上需對對照藥的所有功能主治進(jìn)行驗(yàn)證；若對照藥功能主治因特殊原因不能全部進(jìn)行驗(yàn)證，僅針對其功能主治范圍內(nèi)的部分主治病證進(jìn)行臨床驗(yàn)證，應(yīng)充分說明原因以及選擇依據(jù)，上述情況的同名同方藥功能主治的表述應(yīng)根據(jù)臨床試驗(yàn)提供的證據(jù)來確定。
2.說明書撰寫一般考慮說明書撰寫應(yīng)符合相關(guān)規(guī)定。
對于【功能主治】【用法用量】的確定，無需開展臨床試驗(yàn)的同名同方藥，應(yīng)與所選對照藥說明書保持一致；開展臨床試驗(yàn)的，需根據(jù)臨床試驗(yàn)結(jié)果確定相應(yīng)內(nèi)容，并視情況在說明書【臨床試驗(yàn)】項(xiàng)增加相應(yīng)內(nèi)容。對于“警示語”、【不良反應(yīng)】【禁忌】【注意事項(xiàng)】等安全性相關(guān)項(xiàng)的表述，還應(yīng)考慮除對照藥以外的其他已上市同品種說明書相關(guān)項(xiàng)內(nèi)容及工藝情況，規(guī)范表述。開展了臨床試驗(yàn)的，需根據(jù)臨床試驗(yàn)結(jié)果增加相應(yīng)內(nèi)容。