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《已發(fā)布化學(xué)仿制藥參比制劑調(diào)整程序》
（征求意見稿）
為規(guī)范化學(xué)仿制藥參比制劑遴選工作，實現(xiàn)參比制劑動態(tài)管理，發(fā)揮好參比制劑在仿制藥研究中的標桿作用，促進仿制藥高質(zhì)量發(fā)展，特制定本程序。
一、調(diào)整情形符合以下情形之一的，屬于本程序調(diào)整范圍。
（一）經(jīng)國家藥監(jiān)局審核評估藥品安全性、有效性及質(zhì)量可控性存在風(fēng)險，注銷、撤銷批準文號或停止上市銷售的藥品。
（二）基于科學(xué)研究進展，不符合現(xiàn)行《中國藥典》要求或現(xiàn)行審評技術(shù)要求的藥品。
（三）經(jīng)核實存在提供虛假信息獲得參比制劑地位或已發(fā)布參比制劑存在質(zhì)量可控性問題等情況的藥品。
二、調(diào)整申請的提出企業(yè)、行業(yè)協(xié)會及藥審中心根據(jù)以上調(diào)整情形，可對國家藥監(jiān)局已發(fā)布的參比制劑提出參比制劑調(diào)整申請。
三、調(diào)整程序
（一）藥審中心初步審核藥審中心對參比制劑調(diào)整申請進行初步審核，形成初步審核意見提交專家委員會審議。
（二）專家審議藥審中心組織專家委員會對調(diào)整申請進行審議，審議意見分為同意、不同意和再議。專家就審議意見進行投票，審議結(jié)果按半數(shù)以上的專家意見為準，如審議結(jié)果均未超過半數(shù)，則按再議處理。
（三）公示和異議處理藥審中心在收到申請后60個工作日內(nèi)對外公示審議結(jié)果，公示期為10個工作日。對收到的異議，按照以下方式處理：1.對專家會已充分研究，并有明確審議結(jié)論，無新證據(jù)的異議意見，維持原審議結(jié)論，不再組織進一步審議。2.對經(jīng)藥審中心初步審核，有新證據(jù)，需進一步研究的異議意見，藥審中心再次組織專家委員會審議，原則上應(yīng)邀請該品種的利益相關(guān)方參加會議。
（四）審核發(fā)布經(jīng)以上程序，公示無異議的審議意見，或經(jīng)連續(xù)兩次專家會審議，審議意見一致的，報國家藥監(jiān)局審核發(fā)布。
《藥物臨床試驗期間方案變更技術(shù)指導(dǎo)原則》
一、概述
藥物臨床試驗期間方案變更是指藥物臨床試驗獲準開展并開始實施后，因各種原因,需要對藥品審評機構(gòu)已認可的臨床試驗方案內(nèi)容進行修改或完善。
申辦者應(yīng)承擔(dān)臨床試驗方案變更的主體責(zé)任，全面、深入評估臨床試驗期間方案變更的必要性和科學(xué)合理性，評估方案變更對受試者安全的影響。
為指導(dǎo)申辦者更好地開展臨床試驗期間方案變更的安全性評估及相關(guān)工作，降低臨床試驗風(fēng)險，保護受試者安全，制定了本指導(dǎo)原則。
本指導(dǎo)原則適用于與注冊相關(guān)的中藥、化藥、生物制品以及疫苗相關(guān)的臨床試驗方案變更。本指導(dǎo)原則不適用于改變劑型、給藥途徑、適應(yīng)癥以及增加與其他藥物聯(lián)合用藥。
二、一般情形與評估要點
（一）一般情形
藥物臨床試驗開始實施后，因各種原因，可能出現(xiàn)需要變更臨床試驗方案中相關(guān)內(nèi)容的情形。主要包括以下幾方面：
1．臨床試驗期間，發(fā)現(xiàn)藥物新的安全性問題或潛在安全風(fēng)險，如臨床或非臨床研究中新的安全性數(shù)據(jù)與信息等，需要及時對臨床試驗安全性研究相關(guān)內(nèi)容進行修改或完善；
2．臨床試驗期間，需要對臨床試驗有效性研究相關(guān)內(nèi)容進行修改或完善；
3．臨床試驗期間，為使臨床試驗實施過程更便捷和高效，需要修改試驗方案中相關(guān)內(nèi)容；
4．其他，不涉及試驗方案設(shè)計的變化，如變更聯(lián)系人、聯(lián)系方式等。
（二） 評估要點
藥物臨床試驗期間，在方案變更前，除上述一般考慮因素外，還需全面、深入評估方案變更的必要性和科學(xué)合理性。應(yīng)結(jié)合非臨床安全性、有效性研究、藥學(xué)工藝、質(zhì)量標準、穩(wěn)定性研究等，以及臨床試驗的不同階段和性質(zhì)，如首次人體試驗、探索性試驗、確證性試驗等，對方案變更后臨床試驗的整體設(shè)計、實施、預(yù)期有效性結(jié)果、統(tǒng)計分析、風(fēng)險控制、風(fēng)險-受益權(quán)衡等重新進行全面、深入評估，評估要點包括：
1. 臨床試驗受試者的安全風(fēng)險；
2. 臨床試驗科學(xué)性；
3. 臨床試驗規(guī)范性和數(shù)據(jù)可靠性。
三、變更分類
根據(jù)臨床試驗方案變更對受試者安全風(fēng)險、試驗科學(xué)性、規(guī)范性以及數(shù)據(jù)可靠性的影響程度大小，尤其是可能產(chǎn)生不利影響，如增加受試者安全風(fēng)險、降低臨床試驗科學(xué)性、規(guī)范性及試驗數(shù)據(jù)可靠性等，將臨床試驗期間方案變更分為實質(zhì)性變更和非實質(zhì)性變更。
（一）實質(zhì)性變更
實質(zhì)性變更是指對臨床試驗受試者的安全性、試驗的科學(xué)性和規(guī)范性、試驗數(shù)據(jù)的可靠性具有明顯影響的變更。
常見實質(zhì)性變更舉例如下：
1. 變更主要目的；
2. 變更主要指標或?qū)υ囼灠踩?、科學(xué)性有重要影響的次要指標；
3. 變更主要指標、重要次要指標的測定方法；
4. 變更試驗藥物，指重大或中等的藥學(xué)工藝變更后可能導(dǎo)致試驗藥物物質(zhì)基礎(chǔ)的改變；
5. 變更給藥劑量；
6. 變更給藥方案，如給藥時間、間隔時間、給藥周期等；
7. 變更、增加或刪除對照組/對照藥物（包括安慰劑）；
8. 變更可能對試驗科學(xué)性、安全性有重要影響的納入標準或排除標準，如明顯改變受試人群特征等；
9. 減少安全性指標或訪視次數(shù)或縮短隨訪時間；
10. 變更可能對試驗安全性、科學(xué)性有重要影響的診斷、治療方法或程序；
11. 變更可能對試驗安全性、科學(xué)性有重要影響的基礎(chǔ)治療；
12. 變更聯(lián)合用藥；
13. 變更試驗結(jié)束的定義/標準，如暫停試驗標準、終止試驗標準或停藥標準等；
14. 變更主要指標或重要次要指標的統(tǒng)計分析方法；
15. 撤銷數(shù)據(jù)安全監(jiān)察委員會；
16. 其他。
（二）非實質(zhì)性變更
非實質(zhì)性變更是指對臨床試驗受試者的安全性、試驗的科學(xué)性、完整性、規(guī)范性，試驗數(shù)據(jù)的可靠性不會產(chǎn)生明顯影響的變更。
常見非實質(zhì)性變更舉例如下：
1. 文字打印錯誤；
2. 變更申辦方聯(lián)系人、聯(lián)系方式等；
3. 變更臨床研究機構(gòu)、研究者、聯(lián)系方式等；
4. 變更合同研究組織、聯(lián)系人、聯(lián)系方式等；
5. 變更樣本檢測、統(tǒng)計分析、數(shù)據(jù)管理等相關(guān)方、聯(lián)系人、聯(lián)系方式等；
6. 變更試驗藥物或?qū)φ账幬锱枺?/p>
7. 受試者總體數(shù)量不變，參加機構(gòu)之間的受試者數(shù)量適當(dāng)調(diào)整；
8. 記錄試驗數(shù)據(jù)的文件格式或內(nèi)容的適當(dāng)調(diào)整；
9. 基于預(yù)防目的而不是緊急風(fēng)險控制情況下增加安全性檢測指標或訪視次數(shù)；
10. 增加試驗參加機構(gòu)；
11. 其他。
四、安全風(fēng)險評估
臨床試驗方案變更實施前，申辦者應(yīng)先對受試者的安全風(fēng)險，以及變更試驗方案的科學(xué)性、規(guī)范性等進行全面、深入的研究與評估，科學(xué)合理地判斷方案變更的性質(zhì)，區(qū)分實質(zhì)性變更或非實質(zhì)性變更。
對于實質(zhì)性變更，需進一步評估是否會增加臨床試驗受試者的安全風(fēng)險。
對變更后受試者安全風(fēng)險的評估，應(yīng)重點圍繞受試人群特征及范圍、試驗藥物給藥方案、藥物暴露程度、安全劑量范圍、非臨床安全性研究及已知的臨床安全性研究結(jié)果對目前安全性研究設(shè)計的支持程度等進行深入分析，評估方案變更后臨床試驗受試者風(fēng)險是否增大或出現(xiàn)新的風(fēng)險。在此基礎(chǔ)上，結(jié)合非臨床有效性研究及已知的臨床有效性研究結(jié)果，進一步評估受試者預(yù)期獲益-風(fēng)險。
舉例如下：
增加給藥劑量或延長給藥時間，并且超出了非臨床安全性研究結(jié)果和/或已知臨床安全性研究結(jié)果提示的安全窗，將可能導(dǎo)致受試者安全風(fēng)險明顯增加。
刪除排除標準中“肝、腎功能異常者”，但非臨床安全性研究結(jié)果提示本品具有明顯的腎毒性，綜合評估后認為，變更方案后的臨床試驗安全風(fēng)險明顯增加；
修訂入組標準，將病情程度由“重度”修改為“輕度”，但非臨床安全性研究結(jié)果和/或已知臨床安全性研究結(jié)果提示本品有較大毒性反應(yīng)，變更后預(yù)期風(fēng)險大于獲益。
本指導(dǎo)原則中無法列舉試驗方案變更中安全風(fēng)險評估的所有情形。申辦者應(yīng)結(jié)合具體情況，開展全面深入地分析和研究，科學(xué)合理地評估臨床試驗期間方案變更對于受試者安全風(fēng)險的影響。
五、倫理審查
對藥物臨床試驗期間方案變更，申辦者在開展風(fēng)險評估后，應(yīng)嚴格遵守倫理審查的相關(guān)規(guī)定和要求，根據(jù)倫理委員會的審查意見，進一步加強臨床試驗期間方案變更的風(fēng)險控制，切實保護好臨床試驗受試者安全。
六、溝通交流
對于本指導(dǎo)原則中未涵蓋的復(fù)雜的或疑難方案變更情形，申辦者在開展風(fēng)險評估的基礎(chǔ)上，可按照《藥物研發(fā)與技術(shù)審評溝通交流管理辦法》相關(guān)規(guī)定，向藥品審評中心提出相應(yīng)類別的溝通交流申請。
七、變更程序及資料要求
(一)方案變更實施前，申辦者應(yīng)根據(jù)變更的不同性質(zhì)及對受試者安全風(fēng)險的影響，按照以下程序開展工作：
1、對可能增加受試者安全風(fēng)險的實質(zhì)性變更，應(yīng)按照《藥品注冊管理辦法》等相關(guān)法規(guī)要求，提出補充申請；
2、對其他的實質(zhì)性變更，可按照《藥品注冊管理辦法》等相關(guān)法規(guī)要求，直接實施；必要時，尤其是對于確證性臨床試驗，可向藥審中心提出溝通交流申請；
3、非實質(zhì)性變更，可按照《藥品注冊管理辦法》等相關(guān)法規(guī)要求，直接實施。
（二）方案變更實施后，申辦者還需要按照相關(guān)要求在藥物臨床試驗登記與信息公示平臺更新信息。
（三）方案變更實施后，申辦者還應(yīng)按照相關(guān)要求在《研發(fā)期間安全性更新報告》（DSUR）中匯總報告。
（四）申辦者向藥品審評機構(gòu)提出補充申請或溝通交流申請時，至少應(yīng)提供以下技術(shù)資料：
1．詳細說明變更的具體內(nèi)容。提供變更前、后的臨床試驗方案及變更事項列表對比；
2．詳細說明變更的必要性、科學(xué)合理性以及受試者安全風(fēng)險控制等相關(guān)的依據(jù)并提供相關(guān)研究資料。
3．提供方案變更前、后的知情同意書、研究者手冊。
4．提供臨床試驗綜述資料、藥理毒理綜述資料、藥學(xué)綜述資料。
5. 必要時，還應(yīng)提供非臨床、藥學(xué)等相關(guān)研究資料。