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《已發(fā)布化學(xué)仿制藥參比制劑調(diào)整程序》
（征求意見稿）
為規(guī)范化學(xué)仿制藥參比制劑遴選工作，實(shí)現(xiàn)參比制劑動態(tài)管理，發(fā)揮好參比制劑在仿制藥研究中的標(biāo)桿作用，促進(jìn)仿制藥高質(zhì)量發(fā)展，特制定本程序。
一、調(diào)整情形符合以下情形之一的，屬于本程序調(diào)整范圍。
（一）經(jīng)國家藥監(jiān)局審核評估藥品安全性、有效性及質(zhì)量可控性存在風(fēng)險，注銷、撤銷批準(zhǔn)文號或停止上市銷售的藥品。
（二）基于科學(xué)研究進(jìn)展，不符合現(xiàn)行《中國藥典》要求或現(xiàn)行審評技術(shù)要求的藥品。
（三）經(jīng)核實(shí)存在提供虛假信息獲得參比制劑地位或已發(fā)布參比制劑存在質(zhì)量可控性問題等情況的藥品。
二、調(diào)整申請的提出企業(yè)、行業(yè)協(xié)會及藥審中心根據(jù)以上調(diào)整情形，可對國家藥監(jiān)局已發(fā)布的參比制劑提出參比制劑調(diào)整申請。
三、調(diào)整程序
（一）藥審中心初步審核藥審中心對參比制劑調(diào)整申請進(jìn)行初步審核，形成初步審核意見提交專家委員會審議。
（二）專家審議藥審中心組織專家委員會對調(diào)整申請進(jìn)行審議，審議意見分為同意、不同意和再議。專家就審議意見進(jìn)行投票，審議結(jié)果按半數(shù)以上的專家意見為準(zhǔn)，如審議結(jié)果均未超過半數(shù)，則按再議處理。
（三）公示和異議處理藥審中心在收到申請后60個工作日內(nèi)對外公示審議結(jié)果，公示期為10個工作日。對收到的異議，按照以下方式處理：1.對專家會已充分研究，并有明確審議結(jié)論，無新證據(jù)的異議意見，維持原審議結(jié)論，不再組織進(jìn)一步審議。2.對經(jīng)藥審中心初步審核，有新證據(jù)，需進(jìn)一步研究的異議意見，藥審中心再次組織專家委員會審議，原則上應(yīng)邀請該品種的利益相關(guān)方參加會議。
（四）審核發(fā)布經(jīng)以上程序，公示無異議的審議意見，或經(jīng)連續(xù)兩次專家會審議，審議意見一致的，報國家藥監(jiān)局審核發(fā)布。
《藥物臨床試驗(yàn)期間方案變更技術(shù)指導(dǎo)原則》
一、概述
藥物臨床試驗(yàn)期間方案變更是指藥物臨床試驗(yàn)獲準(zhǔn)開展并開始實(shí)施后，因各種原因,需要對藥品審評機(jī)構(gòu)已認(rèn)可的臨床試驗(yàn)方案內(nèi)容進(jìn)行修改或完善。
申辦者應(yīng)承擔(dān)臨床試驗(yàn)方案變更的主體責(zé)任，全面、深入評估臨床試驗(yàn)期間方案變更的必要性和科學(xué)合理性，評估方案變更對受試者安全的影響。
為指導(dǎo)申辦者更好地開展臨床試驗(yàn)期間方案變更的安全性評估及相關(guān)工作，降低臨床試驗(yàn)風(fēng)險，保護(hù)受試者安全，制定了本指導(dǎo)原則。
本指導(dǎo)原則適用于與注冊相關(guān)的中藥、化藥、生物制品以及疫苗相關(guān)的臨床試驗(yàn)方案變更。本指導(dǎo)原則不適用于改變劑型、給藥途徑、適應(yīng)癥以及增加與其他藥物聯(lián)合用藥。
二、一般情形與評估要點(diǎn)
（一）一般情形
藥物臨床試驗(yàn)開始實(shí)施后，因各種原因，可能出現(xiàn)需要變更臨床試驗(yàn)方案中相關(guān)內(nèi)容的情形。主要包括以下幾方面：
1．臨床試驗(yàn)期間，發(fā)現(xiàn)藥物新的安全性問題或潛在安全風(fēng)險，如臨床或非臨床研究中新的安全性數(shù)據(jù)與信息等，需要及時對臨床試驗(yàn)安全性研究相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行修改或完善；
2．臨床試驗(yàn)期間，需要對臨床試驗(yàn)有效性研究相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行修改或完善；
3．臨床試驗(yàn)期間，為使臨床試驗(yàn)實(shí)施過程更便捷和高效，需要修改試驗(yàn)方案中相關(guān)內(nèi)容；
4．其他，不涉及試驗(yàn)方案設(shè)計的變化，如變更聯(lián)系人、聯(lián)系方式等。
（二） 評估要點(diǎn)
藥物臨床試驗(yàn)期間，在方案變更前，除上述一般考慮因素外，還需全面、深入評估方案變更的必要性和科學(xué)合理性。應(yīng)結(jié)合非臨床安全性、有效性研究、藥學(xué)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、穩(wěn)定性研究等，以及臨床試驗(yàn)的不同階段和性質(zhì)，如首次人體試驗(yàn)、探索性試驗(yàn)、確證性試驗(yàn)等，對方案變更后臨床試驗(yàn)的整體設(shè)計、實(shí)施、預(yù)期有效性結(jié)果、統(tǒng)計分析、風(fēng)險控制、風(fēng)險-受益權(quán)衡等重新進(jìn)行全面、深入評估，評估要點(diǎn)包括：
1. 臨床試驗(yàn)受試者的安全風(fēng)險；
2. 臨床試驗(yàn)科學(xué)性；
3. 臨床試驗(yàn)規(guī)范性和數(shù)據(jù)可靠性。
三、變更分類
根據(jù)臨床試驗(yàn)方案變更對受試者安全風(fēng)險、試驗(yàn)科學(xué)性、規(guī)范性以及數(shù)據(jù)可靠性的影響程度大小，尤其是可能產(chǎn)生不利影響，如增加受試者安全風(fēng)險、降低臨床試驗(yàn)科學(xué)性、規(guī)范性及試驗(yàn)數(shù)據(jù)可靠性等，將臨床試驗(yàn)期間方案變更分為實(shí)質(zhì)性變更和非實(shí)質(zhì)性變更。
（一）實(shí)質(zhì)性變更
實(shí)質(zhì)性變更是指對臨床試驗(yàn)受試者的安全性、試驗(yàn)的科學(xué)性和規(guī)范性、試驗(yàn)數(shù)據(jù)的可靠性具有明顯影響的變更。
常見實(shí)質(zhì)性變更舉例如下：
1. 變更主要目的；
2. 變更主要指標(biāo)或?qū)υ囼?yàn)安全性、科學(xué)性有重要影響的次要指標(biāo)；
3. 變更主要指標(biāo)、重要次要指標(biāo)的測定方法；
4. 變更試驗(yàn)藥物，指重大或中等的藥學(xué)工藝變更后可能導(dǎo)致試驗(yàn)藥物物質(zhì)基礎(chǔ)的改變；
5. 變更給藥劑量；
6. 變更給藥方案，如給藥時間、間隔時間、給藥周期等；
7. 變更、增加或刪除對照組/對照藥物（包括安慰劑）；
8. 變更可能對試驗(yàn)科學(xué)性、安全性有重要影響的納入標(biāo)準(zhǔn)或排除標(biāo)準(zhǔn)，如明顯改變受試人群特征等；
9. 減少安全性指標(biāo)或訪視次數(shù)或縮短隨訪時間；
10. 變更可能對試驗(yàn)安全性、科學(xué)性有重要影響的診斷、治療方法或程序；
11. 變更可能對試驗(yàn)安全性、科學(xué)性有重要影響的基礎(chǔ)治療；
12. 變更聯(lián)合用藥；
13. 變更試驗(yàn)結(jié)束的定義/標(biāo)準(zhǔn)，如暫停試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)、終止試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)或停藥標(biāo)準(zhǔn)等；
14. 變更主要指標(biāo)或重要次要指標(biāo)的統(tǒng)計分析方法；
15. 撤銷數(shù)據(jù)安全監(jiān)察委員會；
16. 其他。
（二）非實(shí)質(zhì)性變更
非實(shí)質(zhì)性變更是指對臨床試驗(yàn)受試者的安全性、試驗(yàn)的科學(xué)性、完整性、規(guī)范性，試驗(yàn)數(shù)據(jù)的可靠性不會產(chǎn)生明顯影響的變更。
常見非實(shí)質(zhì)性變更舉例如下：
1. 文字打印錯誤；
2. 變更申辦方聯(lián)系人、聯(lián)系方式等；
3. 變更臨床研究機(jī)構(gòu)、研究者、聯(lián)系方式等；
4. 變更合同研究組織、聯(lián)系人、聯(lián)系方式等；
5. 變更樣本檢測、統(tǒng)計分析、數(shù)據(jù)管理等相關(guān)方、聯(lián)系人、聯(lián)系方式等；
6. 變更試驗(yàn)藥物或?qū)φ账幬锱枺?/p>
7. 受試者總體數(shù)量不變，參加機(jī)構(gòu)之間的受試者數(shù)量適當(dāng)調(diào)整；
8. 記錄試驗(yàn)數(shù)據(jù)的文件格式或內(nèi)容的適當(dāng)調(diào)整；
9. 基于預(yù)防目的而不是緊急風(fēng)險控制情況下增加安全性檢測指標(biāo)或訪視次數(shù)；
10. 增加試驗(yàn)參加機(jī)構(gòu)；
11. 其他。
四、安全風(fēng)險評估
臨床試驗(yàn)方案變更實(shí)施前，申辦者應(yīng)先對受試者的安全風(fēng)險，以及變更試驗(yàn)方案的科學(xué)性、規(guī)范性等進(jìn)行全面、深入的研究與評估，科學(xué)合理地判斷方案變更的性質(zhì)，區(qū)分實(shí)質(zhì)性變更或非實(shí)質(zhì)性變更。
對于實(shí)質(zhì)性變更，需進(jìn)一步評估是否會增加臨床試驗(yàn)受試者的安全風(fēng)險。
對變更后受試者安全風(fēng)險的評估，應(yīng)重點(diǎn)圍繞受試人群特征及范圍、試驗(yàn)藥物給藥方案、藥物暴露程度、安全劑量范圍、非臨床安全性研究及已知的臨床安全性研究結(jié)果對目前安全性研究設(shè)計的支持程度等進(jìn)行深入分析，評估方案變更后臨床試驗(yàn)受試者風(fēng)險是否增大或出現(xiàn)新的風(fēng)險。在此基礎(chǔ)上，結(jié)合非臨床有效性研究及已知的臨床有效性研究結(jié)果，進(jìn)一步評估受試者預(yù)期獲益-風(fēng)險。
舉例如下：
增加給藥劑量或延長給藥時間，并且超出了非臨床安全性研究結(jié)果和/或已知臨床安全性研究結(jié)果提示的安全窗，將可能導(dǎo)致受試者安全風(fēng)險明顯增加。
刪除排除標(biāo)準(zhǔn)中“肝、腎功能異常者”，但非臨床安全性研究結(jié)果提示本品具有明顯的腎毒性，綜合評估后認(rèn)為，變更方案后的臨床試驗(yàn)安全風(fēng)險明顯增加；
修訂入組標(biāo)準(zhǔn)，將病情程度由“重度”修改為“輕度”，但非臨床安全性研究結(jié)果和/或已知臨床安全性研究結(jié)果提示本品有較大毒性反應(yīng)，變更后預(yù)期風(fēng)險大于獲益。
本指導(dǎo)原則中無法列舉試驗(yàn)方案變更中安全風(fēng)險評估的所有情形。申辦者應(yīng)結(jié)合具體情況，開展全面深入地分析和研究，科學(xué)合理地評估臨床試驗(yàn)期間方案變更對于受試者安全風(fēng)險的影響。
五、倫理審查
對藥物臨床試驗(yàn)期間方案變更，申辦者在開展風(fēng)險評估后，應(yīng)嚴(yán)格遵守倫理審查的相關(guān)規(guī)定和要求，根據(jù)倫理委員會的審查意見，進(jìn)一步加強(qiáng)臨床試驗(yàn)期間方案變更的風(fēng)險控制，切實(shí)保護(hù)好臨床試驗(yàn)受試者安全。
六、溝通交流
對于本指導(dǎo)原則中未涵蓋的復(fù)雜的或疑難方案變更情形，申辦者在開展風(fēng)險評估的基礎(chǔ)上，可按照《藥物研發(fā)與技術(shù)審評溝通交流管理辦法》相關(guān)規(guī)定，向藥品審評中心提出相應(yīng)類別的溝通交流申請。
七、變更程序及資料要求
(一)方案變更實(shí)施前，申辦者應(yīng)根據(jù)變更的不同性質(zhì)及對受試者安全風(fēng)險的影響，按照以下程序開展工作：
1、對可能增加受試者安全風(fēng)險的實(shí)質(zhì)性變更，應(yīng)按照《藥品注冊管理辦法》等相關(guān)法規(guī)要求，提出補(bǔ)充申請；
2、對其他的實(shí)質(zhì)性變更，可按照《藥品注冊管理辦法》等相關(guān)法規(guī)要求，直接實(shí)施；必要時，尤其是對于確證性臨床試驗(yàn)，可向藥審中心提出溝通交流申請；
3、非實(shí)質(zhì)性變更，可按照《藥品注冊管理辦法》等相關(guān)法規(guī)要求，直接實(shí)施。
（二）方案變更實(shí)施后，申辦者還需要按照相關(guān)要求在藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺更新信息。
（三）方案變更實(shí)施后，申辦者還應(yīng)按照相關(guān)要求在《研發(fā)期間安全性更新報告》（DSUR）中匯總報告。
（四）申辦者向藥品審評機(jī)構(gòu)提出補(bǔ)充申請或溝通交流申請時，至少應(yīng)提供以下技術(shù)資料：
1．詳細(xì)說明變更的具體內(nèi)容。提供變更前、后的臨床試驗(yàn)方案及變更事項列表對比；
2．詳細(xì)說明變更的必要性、科學(xué)合理性以及受試者安全風(fēng)險控制等相關(guān)的依據(jù)并提供相關(guān)研究資料。
3．提供方案變更前、后的知情同意書、研究者手冊。
4．提供臨床試驗(yàn)綜述資料、藥理毒理綜述資料、藥學(xué)綜述資料。
5. 必要時，還應(yīng)提供非臨床、藥學(xué)等相關(guān)研究資料。